1506达芬奇受法国统治者Charles d’Amboise的征召再次回到米兰为其宫廷效命，然而同时佛罗伦斯的市议会也不断催促达芬奇回到佛罗伦斯完成《安加里》壁画。最后在法国驻佛罗伦斯大使的介入之下，达芬奇得以留在米兰并且受命成为法王路易十二世的宫廷画师。达芬奇首先为了解决与圣母无原罪胎始兄弟会的画作纷争而画了第二幅《岩窟圣母》，并且在法王的要求下重拾佛罗伦斯曾经创作的题材《圣母子与圣安娜》。

1507-08年达芬奇以炭笔、白垩粉笔在有色的厚纸板上创作了一幅《圣母子、圣安娜和施洗者约翰》草图。内容与佛罗伦斯1501年的草图类似，只是此处以年幼的施洗约翰取代了羔羊。这实际上是结合了两个十五世纪佛罗伦斯的流行题材﹕《圣母子和施洗约翰》以及《圣母子与圣安娜（玛利亚的母亲，也是佛罗伦斯的守护圣人之一）》。因此，画中表现了四个人物之间从外形到内心的紧密互动。

四个人物眼神的交错凝视，形成一个优美的流线和内聚的构图﹕圣安娜慈祥地望着女儿玛利亚，而玛利望着两个孩子，圣婴对着约翰，而小约翰也忠诚地回望着耶稣。为了形成紧密的整体，达芬奇让人物交叠着，圣母（别纽地）半坐在圣安娜的腿上，使得两人几乎合为一体。

玛利亚手中的圣婴好像知道自己的使命，几乎挣脱母亲的怀抱，努力向前，举着小手赐福给约翰—将来为他铺平传道之路的人。圣安娜的手势（仅有粗略的轮廓）令人想起《最后的晚餐》中的汤玛斯同样手指青天，暗喻了“上帝”的意思。目睹了两个孩子的互动，安娜会心微笑，手指上天仿佛在向玛利亚说﹕“一切都是神的安排。”这个“微笑”再次传达了不可言喻的奥秘 — 安娜领悟了他人难以参透的天机，就像佛祖拈花，大迦叶心领神会的微笑一般。

而圣母的神情虽然详和温柔，微笑中却带着些许忧郁。她预知了孩子的未来的命运，却只能被动地抱着急欲和约翰履行义务关系的圣婴。达芬奇画过不少圣母子的题材，对于婴孩作过充分的观察和速写。他在笔记本中提到过﹕“画小孩坐着的时候，应该是活泼而不停扭动的。”所以达芬奇所有的《圣母子》题材中，圣婴都是动态、不安分的。在此圣婴“赐福”的动作更是把儿童的天性溶入在宗教的寓意中。

由于草图上没有打洞的痕迹，表示此初稿尚未进行腾写至画板上的阶段。至于未完成的原因也引起众多猜测。达芬奇在犹豫什么？遇到了构思上的困难吗？被其它研究分心了吗？我们不得而知。

作品曾经收藏在英国伯灵顿学院，因此又名《伯灵顿学院大型草图》。由于经费不足，学院曾经在1962年有意以80万英镑卖出草图。然而，英国政府怕流落外人手中，便将作品在伦敦国家画廊展出，盛况空前，四个月中就有25万人参观。许多人自发捐款，希望将它保留在英国。最后国家艺术收藏基金会帮助之下如愿以偿。1986年，一个狂徒对着这幅草图射击，造成了玛利亚胸口的一些损坏，修复者因而有机会检视了纸板，发现厚纸板是由8层纸合成的。此作是伦敦国家画廊收藏的最脆弱的作品之一，被特别悬挂在特别建造的保护在特别遮光的小房间内；以防白粉笔和炭笔受光太强而褪色。）@*
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