在癌症治疗的漫长历史中，科学家们一直在寻找一种能够精确打击癌细胞而不伤及正常细胞的“魔法子弹”。抗体药物偶联物（Antibody-Drug Conjugates，ADCs，又译抗体药物复合体）的出现，让这个梦想逐渐成为现实。本文将带您探索ADCs从概念诞生到临床应用的精彩旅程。
一、ADCs概念的诞生
ADCs的概念可以追溯到20世纪初。1913年，德国医生保罗·埃利希（Paul Ehrlich）提出了“魔法子弹”的概念，他设想有一种药物能够特异性地识别并杀死病原体或癌细胞，而不伤害正常细胞。这个想法为日后ADCs的发展奠定了理论基础。
然而，直到20世纪70年代末，随着单克隆抗体技术的发展，ADCs的概念才开始真正成形。1975年，科学家凯勒（Georges Jean Franz Köhler）和米尔斯坦（César Milstein）合作发明了单克隆抗体制备技术，为ADCs的发展提供了关键工具。
二、早期探索：挑战与挫折
20世纪80年代初，科学家们开始尝试将细胞毒性药物与抗体结合。1983年，第一个ADCs进入临床试验，这是一个针对结肠癌的ADCs，然而，这个早期尝试并未取得成功，主要原因包括：
1. 连接技术不成熟，导致药物在到达肿瘤前就从抗体上脱落。
2. 抗体的肿瘤渗透性不佳。
3. 药物的细胞毒性不够强，无法有效杀死癌细胞。
4. 免疫原性问题，患者体内产生抗药抗体。
这些挫折并没有阻止科学家们的脚步。相反，它们为后续研究指明了方向，推动了ADCs技术的进一步发展。
三、技术突破：对ADCs三大组成部分持续改进
为了克服早期面临的挑战，科学家们对ADCs的三大组成部分——抗体、连接子和细胞毒性药物——进行了深入研究和改进。
1. 抗体的改进：
从早期使用的鼠源抗体，到嵌合抗体，再到人源化抗体，最后发展到全人源抗体，抗体的免疫原性不断降低，稳定性和亲和力不断提高。此外，科学家们还开发了双特异性抗体，进一步提升了ADCs的靶向性。
2. 连接子的突破：
连接子的设计是ADCs技术的一个关键突破点。早期使用的不稳定连接子容易导致药物提前释放，造成严重副作用。后来发展出的可裂解连接子和非裂解连接子，大大提高了ADCs的稳定性和安全性。可裂解连接子能在特定条件下（如低pH环境或特定酶的作用下）断裂，实现药物的定点释放。非裂解连接子则需要整个ADCs分子被细胞内化并降解后才能释放药物。
3. 载体药物效力大幅提高：
早期ADCs使用的药物载体（Payload）效力相对较弱。随着研究的深入，科学家们开发出了一系列超高效细胞毒性药物，如美登素（Maytansine）衍生物和奥利司他汀（Auristatin）衍生物。这些药物的细胞毒性远远高出传统化疗药物，从而大大提升了ADCs的治疗效果。
四、首个ADCs药物获准上市
经过数十年的努力，2000年，第一个ADCs药物Mylotarg（吉妥珠单抗奥唑米星）获得美国FDA加速批准，用于治疗复发性急性髓系白血病（AML）。这是一个重要的里程碑，标志着ADCs技术终于从实验室走向临床。
然而，Mylotarg的发展并非一帆风顺。由于在后续临床试验中未能证实其生存获益，同时出现了严重的肝毒性，Mylotarg在2010年自愿撤市。这次挫折再次凸显了ADCs开发的复杂性和挑战性。
五、第二代ADCs：技术突破与临床成功
Mylotarg的撤市并未阻止ADCs技术的发展。相反，它推动了科学家们对ADCs各个组成部分进行更深入的研究和优化。这些努力最终促成了第二代ADCs的诞生。
2011年，Adcetris（布雷妥珠单抗维多汀）获得FDA批准，用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。Adcetris采用了新型的连接子技术和超高效细胞毒性药物（MMAE），显着提高了疗效，并降低了毒性。
2013年，Kadcyla（曲妥珠单抗恩美曲星）获批用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。Kadcyla的成功进一步证实了ADCs技术的潜力，也为乳腺癌患者带来了新的希望。
这两款药物的成功不仅证明了ADCs概念的可行性，还推动了整个领域的快速发展。越来越多的制药公司开始投入ADCs研发，临床试验数量迅速增加。
六、ADCs的多样化发展
随着技术的不断进步，ADCs的应用范围不断扩大，设计也越来越多样化：
1. 新型连接子：开发出pH敏感连接子、酶敏感连接子等，进一步提高了ADCs的靶向性和安全性。
2. 新型药物载体：除了传统的细胞毒性药物，科学家们还在探索将小分子激酶抑制剂、免疫调节剂等作为药物载体。
3. 位点特异性偶联：通过基因工程或化学方法，实现药物在抗体特定位置的精确偶联，提高ADCs的均一性和稳定性。
4. 双特异性ADCs：将两种不同的抗体或靶点结合在一起，进一步提高靶向性和疗效。
5. Probody-ADCs：利用Probody技术，使ADCs在正常组织中保持非活性状态，只有在肿瘤微环境中才被激活，进一步提高安全性。
七、ADCs的临床应用扩展
近年来，ADCs在临床应用方面取得了显着进展。截至2023年，已有超过10款ADCs药物获得FDA批准，应用范围涵盖血液肿瘤和实体瘤：
1. 血液肿瘤：如Adcetris（用于霍奇金淋巴瘤）、Besponsa（用于急性淋巴细胞白血病）、Polivy（用于弥漫性大B细胞淋巴瘤）等。
2. 乳腺癌：如Kadcyla、Enhertu、Trodelvy等。
3. 尿路上皮癌：如Padcev、Trodelvy。
4. 宫颈癌：如Tivdak。
5. 肺癌：Enhertu。
6. 卵巢癌：Elahere。
7. 胃癌：Enhertu。
这些药物的获批不仅为患者带来了新的治疗选择，也证明了ADCs技术在不同类型肿瘤中的广泛应用潜力。
八、ADCs药物清单：已获批准上市的药物
随着ADCs技术的快速发展，越来越多的ADCs药物进入临床应用阶段。以下是截至2023年已获批准的ADCs药物清单：
1.Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin) – 2000年首次批准，2010年撤市，2017年再次获批。适应症：急性髓性白血病（AML）。
2. Adcetris (brentuximab vedotin) – 2011年获批。适应症：霍奇金淋巴瘤、系统性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）。
3. Kadcyla (trastuzumab emtansine) – 2013年获批。适应症：HER2阳性、转移性乳腺癌。
4. Besponsa (inotuzumab ozogamicin) – 2017年获批。适应症：急性淋巴细胞白血病。
5. Lumoxiti（moxetumomab pasudotox）- 2018年获批。适应症：毛细胞白血病（HCL）。
6. Polivy (polatuzumab vedotin) – 2019年获批。适应症：复发或弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。
7. Padcev (enfortumab vedotin) – 2019年获批。适应症：局部晚期或转移性尿路上皮癌（包括膀胱癌，这是最常见的尿路上皮癌）。
8. Enhertu (trastuzumab deruxtecan) – 2019年获批。适应症：HER2阳性转移性乳腺癌、HER2低表达乳腺癌、2021年获批用于治疗HER2阳性胃癌，2022年获准用于非小细胞肺癌（NSCLC）。
9. Trodelvy (sacituzumab govitecan) – 2020年获批。适应症：三阴性乳腺癌；2021年获准用于治疗尿路上皮癌。
10. Blenrep (belantamab mafodotin-blmf) – 2020年获批。适应症：复发或难治性多发性骨髓瘤（2022年撤回）。
11. Zynlonta (loncastuximab tesirine-lpyl) – 2021年获批。适应症：复发或难治性大B细胞淋巴瘤。
12. Tivdak (tisotumab vedotin) – 2021年获批。适应症：复发性或转移性宫颈癌。
13. Elahere (mirvetuximab soravtansine) – 2022年获批。适应症：卵巢癌。
此外，还有两种ADCs在其他国家获准上市，但尚未获得FDA批准：
1. Aidixi（disitamab vedotin）— 2021 年在中国获批准（截至 2024 年尚未获得 FDA 批准）。适应症：HER2 阳性癌症。
2.Akalux（Cetuximab saratolacan）- 2022 年在日本获批准（截至 2024 年尚未获得 FDA 批准）。适应症：表达 EGFR 的癌症。
九、正在审批中的ADCs药物
以下是2024年FDA正在审查评估中的ADCs药物：
1. Dato-DXd (datopotamab deruxtecan) – 适应症：三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌。
2. HER3-DXd （patritumab Deruxtecan ) – 适应症：HER3阳性癌症，包括非小细胞肺癌（NSCLC）和其它实体瘤。
3. RC48（disitamab Vedotin) – 适应症：HER2阳性膀胱癌。
还有一些药物正处于临床试验的后期，例如：
1. MEDI-4276 – 适应症：HER2阳性乳腺癌
2. SAR-428926 (tusamitamab ravtansine) – 适应症：非小细胞肺癌
3. STRO-001 – 适应症：多发性骨髓瘤、淋巴瘤
4. ARX788 -适应症：HER2阳性乳腺癌
5. PF-06647020 (cofetuzumab pelidotin) – 适应症：三阴性乳腺癌、卵巢癌
6. SGN-CD228A – 适应症：实体瘤
7. DFRF4539A (muleporfin) – 适应症：卵巢癌
这些正在开发中的ADCs药物针对不同类型的癌症，展现了ADCs技术在肿瘤治疗领域的广阔前景。需要注意的是，随着临床试验的进展，这个列表可能会有所变化，一些药物可能会获得批准，而有些可能因各种原因而终止开发。
十、ADCs面临的挑战与未来展望
尽管ADCs取得了巨大进展，但仍面临一些挑战：
1. 耐药性：一些患者在初始反应后会产生耐药性。科学家们正在研究耐药机制并寻找克服方法。
2. 副作用：虽然ADCs的靶向性优于传统化疗，但仍可能出现一些副作用，如血小板减少、周围神经病变等。
3. 生产成本：ADCs的生产工艺复杂，成本较高，可能影响药物可及性。
4. 肿瘤异质性：单一靶点的ADCs可能无法应对肿瘤的异质性。
面对这些挑战，科学家们正在多个方向努力：
1. 开发新的靶点和抗体，扩大ADCs的应用范围。
2. 探索ADCs与其它疗法（如免疫检查点抑制剂）的联合使用。
3. 开发新型递送系统，如基于纳米技术的ADCs。
4. 探索ADCs在非肿瘤疾病中的应用潜力。
结语
从保罗·埃利希的“魔法子弹”构想到今天多款ADCs药物的成功上市，ADCs技术的发展经历了漫长而曲折的道路。
今天的ADCs技术已经成为癌症精准治疗的重要手段之一，为众多患者带来了新的希望。随着科技的不断进步和我们对肿瘤生物学认识的不断深入，相信未来会有更多、更好的ADCs药物问世，为攻克癌症这一人类面临的巨大挑战贡献力量。
如果需要了解更多抗体药物偶联物(ADCs)方面的内容，请查看这里：//www.tvsmo.com/gb/ncid1589399.htm
主要资料来源:
FDA Approved Antibody-Drug Conjugates Up To 2021.（//www.biochempeg.com/article/74.html）
FDA approved Antibody Drug Conjugates (ADCs)
(//www.susupport.com/knowledge/bioconjugates/fda-approved-antibody-drug-conjugates)
FDA Approves Enhertu for HER2-Positive Stomach Cancer
（//www.cancerhealth.com/article/fda-approves-enhertu-her2positive-stomach-cancer）
FDA approves fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for HER2-positive gastric adenocarcinomas
（//www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-positive-gastric-adenocarcinomas）
Enhertu Marks First Targeted Therapy for HER2-Mutant Lung Cancer（//www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2022/fda-lung-cancer-enhertu-her2）
FDA Grants Accelerated Approval to Enhertu for HER2 Mutant Non-small Cell Lung Cancer
（//www.pharmacytimes.com/view/fda-grants-accelerated-approval-to-enhertu-for-her2-mutant-non-small-cell-lung-cancer）
FDA grants accelerated approval to sacituzumab govitecan for advanced urothelial cancer（//www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-sacituzumab-govitecan-advanced-urothelial-cancer）
责任编辑：李佳
