在癌症治疗领域，科学家和医生一直在寻找既能够有效、精准地攻击癌细胞，同时又可减少对健康组织伤害的方法。抗体药物偶联物（也译作抗体药物复合体，Antibody-Drug Conjugates，简称ADCs）作为一种创新的癌症治疗策略，正在为这一目标的实现带来新的希望。本文将深入探讨ADCs的原理、发展历程、临床应用以及未来前景。

一、什么是抗体药物偶联物？

抗体药物偶联物（ADCs）是治疗癌症和血液疾病的新型药物，是癌症治疗领域的新趋势，具有显着的疗效。

抗体药物偶联物，顾名思义，是一种将单克隆抗体（也译作单株抗体）与小分子药物（也称为细胞毒素药物）通过化学连接器相结合的复合物。

提到癌症治疗，很多人会想到化疗。化疗药物虽能有效杀死癌细胞，但因其无法辨识癌细胞与正常细胞，因此也会同时杀死大量健康细胞，所谓“杀敌一千，自伤八百”，因而带来严重副作用。而单克隆抗体能分辨正常细胞和癌细胞，为免疫系统标记癌细胞，但在癌症治疗中往往需要与化疗药物结合使用。

抗体药物偶联物便将二者的优点结合起来。这种独特设计的目的，是将强效抗癌药物精准地运送到癌细胞，同时最大限度地减少对健康细胞的伤害。ADCs因其对癌细胞精准、有效的“歼灭”，被称为“神奇子弹（Magic bullet）”或“聪明炸弹（Smart bomb）。

ADCs有三个关键组成部分：

1. 单克隆抗体：这是ADCs的“导航系统”，能够特异性地识别癌细胞，并与癌细胞表面的特定蛋白质（抗原）结合。

2. 细胞毒杀小分子药物：这是ADCs搭载的“武器”，常被称为“有效载荷”，意思是导弹携带的弹药，通常是极其强效的细胞毒素，能够有效杀死癌细胞。

3. 连接器（也称连接子）：这是将抗体和药物连接在一起的化学接头，它在ADCs到达目标细胞之前保持稳定，并在适当的时候释放药物。

二、ADCs的发展历程

ADCs的概念最早可以追溯到20世纪80年代，但由于技术限制，早期的ADCs开发面临诸多挑战。以下是ADCs发展的几个重要里程碑：

1980年代：科学家首次提出将抗体与药物结合的想法。

2000年：FDA批准了第一个ADC药物Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin），用于治疗急性骨髓性白血病。（由于致死性的毒素的产生，于2010年下架，2017年再度上市。）

2011年：Adcetris（brentuximab vedotin）获得FDA批准，用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。

2013年：Kadcyla（trastuzumab emtansine）获得FDA批准，用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。

2017年—2021年：多个新的ADCs药物获得批准，包括用于治疗乳腺癌、膀胱癌和多发性骨髓瘤等的药物。

这些年来，ADCs技术不断进步，包括开发更稳定的连接器、更强效的细胞毒素药物以及优化的抗体工程等，使得ADCs的疗效和安全性不断提高。

三、ADCs的工作机制

ADCs的原理是利用抗体的靶向性，将具有强效药理作用和高毒性的小分子药物直接输送到

癌细胞，达到精准杀死肿瘤细胞的效果，同时也可大幅降低小分子药物的副作用。

ADCs的工作机制可以分为以下几个步骤：

1. 靶向识别：ADCs通过血液循环到达肿瘤部位。单克隆抗体特异性地识别癌细胞，并与癌细胞表面的特定蛋白质（抗原）结合。

2. 进入肿瘤细胞：一旦ADCs与癌细胞表面的抗原结合，整个复合物就会被细胞通过受体介导的内吞作用吸收进入细胞内。

3. 药物释放：在细胞内，连接器被切断（通常是由于细胞内的酸性环境或特定酶的作用），释放出细胞毒素药物，毒杀癌细胞。

4. 诱导癌细胞凋亡：释放的细胞毒性药物在细胞内发挥作用，通常是通过干扰DNA复制或阻断细胞分裂来杀死癌细胞。

5. 旁观者效应：某些ADCs设计还能够产生“旁观者效应”，即释放的药物能够扩散到周围的癌细胞，从而增强治疗效果。

四、ADCs的适用癌症类型

目前，ADCs主要用于治疗以下几类癌症：

1. 血液系统恶性肿瘤：

• 霍奇金淋巴瘤

• 非霍奇金淋巴瘤

• 急性骨髓性白血病

• 多发性骨髓瘤

2. 实体肿瘤：

• 乳腺癌（尤其是HER2阳性乳腺癌）

• 膀胱癌

• 卵巢癌

• 肺癌

随着研究的深入和新型ADCs的开发，其适用范围正在不断扩大，可能会涵盖更多类型的癌症。

五、ADCs与传统化疗的比较

相比传统化疗，ADCs具有以下优势：

1. 靶向性强：ADCs能够更精准地将药物运送到癌细胞，大大减少对健康细胞的伤害。

2. 疗效更好：由于能够将高浓度药物直接送达癌细胞，ADCs往往能够实现更好的治疗效果，特别是对于一些难治性或复发性癌症。

3. 副作用较少：由于对健康细胞的影响较小，患者通常能够更好地耐受ADCs治疗，生活质量得到改善。

4. 给药间隔长：许多ADCs药物可以以较长的间隔给药（如每三周一次），相比传统化疗更加方便。

5. 可以使用超强效药物：ADCs使得那些在传统给药方式下因毒性过强而无法使用的超强效细胞毒素可以安全用于治疗。

然而，ADCs也存在一些局限性：

1. 成本较高：由于制造工艺复杂，ADCs的治疗费用通常较为昂贵。

2. 可能产生耐药性：某些患者可能会对ADCs产生耐药性，这可能是由于癌细胞表面抗原的表达下调或突变等原因造成的。

3. 适用的癌症种类有限：并非所有癌症都有合适的靶点供ADCs识别，这限制了其应用范围。

潜在的免疫原性：某些患者可能会对ADCs产生免疫反应，尤其是在长期治疗中。免疫反应会使药物失去疗效，并可能引发不良反应。

六、ADCs与其它靶向治疗的比较

除了ADCs，还有其它几种重要的靶向治疗方法，如小分子抑制剂和免疫检查点抑制剂。以下是ADCs与这些治疗方法的比较：

与小分子抑制剂相比：

• ADCs能够将高浓度的细胞毒性药物直接送达癌细胞，而小分子抑制剂主要是通过阻断特定的信号通路来发挥作用。

• ADCs通常给药间隔较长，而许多小分子抑制剂需要每天服用。

• ADCs可能更适合治疗表达特定抗原的癌症，而小分子抑制剂可能更适合治疗由特定基因突变驱动的癌症。

与免疫检查点抑制剂相比：

• ADCs直接攻击癌细胞，而免疫检查点抑制剂是通过激活人体自身的免疫系统来对抗癌症。

• ADCs的疗效可能更快显现，而免疫疗法可能需要更长时间才能看到效果。

• 某些研究正在探索ADCs和免疫疗法的联合使用，以期达到协同效应。

七、哪些患者适合ADCs治疗？

ADCs治疗特别适合以下患者群体：

1. 对常规治疗反应不佳的患者。

2. 癌症复发的患者。

3. 具有特定生物标志物（如HER2阳性乳腺癌患者）的患者。

4. 无法耐受传统化疗毒性的患者。

5. 需要更精准治疗以避免损伤重要器官的患者。

需要注意的是，每位患者的情况都是独特的，是否适合使用ADCs治疗需要医生根据患者的具体情况、疾病阶段、既往治疗史等因素综合评估。

八、ADCs的副作用及其管理

尽管ADCs的副作用通常比传统化疗轻，但仍可能出现一些不良反应。常见的副作用包括：

1. 血液学毒性：如中性粒细胞减少、贫血、血小板减少等。

2. 肝毒性：表现为肝酶升高。

3. 神经毒性：如周围神经病变。

4. 眼毒性：某些ADCs可能会引起视力问题。

5. 胃肠道反应：如恶心、呕吐、腹泻等。

6. 疲劳和乏力。

副作用的管理策略包括：

1. 密切监测：定期进行血液检查和肝功能检查。

2. 剂量调整：根据患者的耐受性调整ADCs的剂量。

3. 支持治疗：使用抗呕吐药、生长因子等来管理副作用。

4. 患者教育：帮助患者了解可能出现的副作用及其自我管理方法。

九、ADCs的临床应用进展

近年来，ADCs在临床应用中取得了显着进展。以下是一些重要的临床研究结果和应用案例：

1. 乳腺癌：Kadcyla（trastuzumab emtansine）在HER2阳性转移性乳腺癌患者中显示出显着的生存获益。最近批准的Enhertu（trastuzumab deruxtecan）在HER2低表达的乳腺癌患者中也显示出令人鼓舞的结果。

2. 淋巴瘤：Adcetris（brentuximab vedotin）在复发或难治性霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤患者中取得了显着的治疗效果。

3. 膀胱癌：Padcev（enfortumab vedotin）在既往接受过免疫检查点抑制剂和铂类化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中显示出良好的疗效。

4. 多发性骨髓瘤：Blenrep（belantamab mafodotin）成为首个获批用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的ADCs药物。

这些临床应用不仅为那些常规治疗无效的患者提供了新的选择，也为ADCs在更多类型癌症的治疗提供了重要的支持。

ADCs技术仍在不断发展，未来可能的研究方向包括：

1. 开发新的靶点：寻找更多癌症特异性的靶点，扩大ADCs的应用范围。

2. 优化连接器技术：开发更稳定、更智能的连接器，以提高ADCs的疗效和安全性。

3. 探索新型细胞毒素：研发毒性更强、特异性更高的细胞毒素。

4. 提高药物抗体比（DAR）：优化每个抗体上连接的药物分子数量，以增强疗效。

5. 开发双特异性ADCs：设计能够同时靶向两种不同抗原的ADCs，以提高特异性和疗效。

6. 联合治疗策略：探索ADCs与其它治疗方法（如免疫疗法、放疗等）的协同作用。

7. 扩大适应症：研究ADCs在非肿瘤疾病中的潜在应用。

8. 个体化治疗：开发基于患者个体特征（如肿瘤基因组学）的ADCs选择策略。

抗体药物偶联物作为一种创新的癌症治疗方法，正在改变癌症治疗的格局。它将抗体的特异性与强效细胞毒素的杀伤力完美结合，为许多难治性癌症患者带来了新的希望。随着技术的不断进步、新型ADCs的开发以及更多临床数据的积累，ADCs有望在未来癌症治疗中发挥更加重要的作用。

同时，我们也要认识到，ADCs并非万能的，每位患者的情况都是独特的，选择合适的治疗方案仍需要医生根据患者的具体情况、疾病特征、既往治疗史等因素进行全面评估。此外，ADCs的高昂成本也是一个挑战，如何让更多患者能够负担得起这种创新疗法，是医疗界和社会需要共同面对的挑战。

如果需要了解更多抗体药物偶联物(ADCs)方面的内容，请查看这里：//www.tvsmo.com/gb/ncid1589399.htm