1506達芬奇受法國統治者Charles d’Amboise的徵召再次回到米蘭為其宮廷效命，然而同時佛羅倫斯的市議會也不斷催促達芬奇回到佛羅倫斯完成《安加里》壁畫。最後在法國駐佛羅倫斯大使的介入之下，達芬奇得以留在米蘭並且受命成為法王路易十二世的宮廷畫師。達芬奇首先為了解決與聖母無原罪胎始兄弟會的畫作紛爭而畫了第二幅《岩窟聖母》，並且在法王的要求下重拾佛羅倫斯曾經創作的題材《聖母子與聖安娜》。

1507-08年達芬奇以炭筆、白堊粉筆在有色的厚紙板上創作了一幅《聖母子、聖安娜和施洗者約翰》草圖。內容與佛羅倫斯1501年的草圖類似，只是此處以年幼的施洗約翰取代了羔羊。這實際上是結合了兩個十五世紀佛羅倫斯的流行題材﹕《聖母子和施洗約翰》以及《聖母子與聖安娜（瑪利亞的母親，也是佛羅倫斯的守護聖人之一）》。因此，畫中表現了四個人物之間從外形到內心的緊密互動。

四個人物眼神的交錯凝視，形成一個優美的流線和內聚的構圖﹕聖安娜慈祥地望著女兒瑪利亞，而瑪利望著兩個孩子，聖嬰對著約翰，而小約翰也忠誠地回望著耶穌。為了形成緊密的整體，達芬奇讓人物交疊著，聖母（彆紐地）半坐在聖安娜的腿上，使得兩人幾乎合為一體。

瑪利亞手中的聖嬰好像知道自己的使命，幾乎掙脫母親的懷抱，努力向前，舉著小手賜福給約翰—將來為他鋪平傳道之路的人。聖安娜的手勢（僅有粗略的輪廓）令人想起《最後的晚餐》中的湯瑪斯同樣手指青天，暗喻了「上帝」的意思。目睹了兩個孩子的互動，安娜會心微笑，手指上天彷彿在向瑪利亞說﹕「一切都是神的安排。」這個「微笑」再次傳達了不可言喻的奧秘 — 安娜領悟了他人難以參透的天機，就像佛祖拈花，大迦葉心領神會的微笑一般。

而聖母的神情雖然詳和溫柔，微笑中卻帶著些許憂鬱。她預知了孩子的未來的命運，卻只能被動地抱著急欲和約翰履行義務關係的聖嬰。達芬奇畫過不少聖母子的題材，對於嬰孩作過充分的觀察和速寫。他在筆記本中提到過﹕「畫小孩坐著的時候，應該是活潑而不停扭動的。」所以達芬奇所有的《聖母子》題材中，聖嬰都是動態、不安分的。在此聖嬰「賜福」的動作更是把兒童的天性溶入在宗教的寓意中。

由於草圖上沒有打洞的痕跡，表示此初稿尚未進行騰寫至畫板上的階段。至於未完成的原因也引起眾多猜測。達芬奇在猶豫什麼？遇到了構思上的困難嗎？被其它研究分心了嗎？我們不得而知。

作品曾經收藏在英國伯靈頓學院，因此又名《伯靈頓學院大型草圖》。由於經費不足，學院曾經在1962年有意以80萬英鎊賣出草圖。然而，英國政府怕流落外人手中，便將作品在倫敦國家畫廊展出，盛況空前，四個月中就有25萬人參觀。許多人自發捐款，希望將它保留在英國。最後國家藝術收藏基金會幫助之下如願以償。1986年，一個狂徒對著這幅草圖射擊，造成了瑪利亞胸口的一些損壞，修復者因而有機會檢視了紙板，發現厚紙板是由8層紙合成的。此作是倫敦國家畫廊收藏的最脆弱的作品之一，被特別懸掛在特別建造的保護在特別遮光的小房間內；以防白粉筆和炭筆受光太強而褪色。）@*
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