在癌症治療的漫長歷史中，科學家們一直在尋找一種能夠精確打擊癌細胞而不傷及正常細胞的「魔法子彈」。抗體藥物偶聯物（Antibody-Drug Conjugates，ADCs，又譯抗體藥物複合體）的出現，讓這個夢想逐漸成為現實。本文將帶您探索ADCs從概念誕生到臨床應用的精彩旅程。
一、ADCs概念的誕生
ADCs的概念可以追溯到20世紀初。1913年，德國醫生保羅·埃利希（Paul Ehrlich）提出了「魔法子彈」的概念，他設想有一種藥物能夠特異性地識別並殺死病原體或癌細胞，而不傷害正常細胞。這個想法為日後ADCs的發展奠定了理論基礎。
然而，直到20世紀70年代末，隨著單克隆抗體技術的發展，ADCs的概念才開始真正成形。1975年，科學家凱勒（Georges Jean Franz Köhler）和米爾斯坦（César Milstein）合作發明了單克隆抗體製備技術，為ADCs的發展提供了關鍵工具。
二、早期探索：挑戰與挫折
20世紀80年代初，科學家們開始嘗試將細胞毒性藥物與抗體結合。1983年，第一個ADCs進入臨床試驗，這是一個針對結腸癌的ADCs，然而，這個早期嘗試並未取得成功，主要原因包括：
1. 連接技術不成熟，導致藥物在到達腫瘤前就從抗體上脫落。
2. 抗體的腫瘤滲透性不佳。
3. 藥物的細胞毒性不夠強，無法有效殺死癌細胞。
4. 免疫原性問題，患者體內產生抗藥抗體。
這些挫折並沒有阻止科學家們的腳步。相反，它們為後續研究指明了方向，推動了ADCs技術的進一步發展。
三、技術突破：對ADCs三大組成部分持續改進
為了克服早期面臨的挑戰，科學家們對ADCs的三大組成部分——抗體、連接子和細胞毒性藥物——進行了深入研究和改進。
1. 抗體的改進：
從早期使用的鼠源抗體，到嵌合抗體，再到人源化抗體，最後發展到全人源抗體，抗體的免疫原性不斷降低，穩定性和親和力不斷提高。此外，科學家們還開發了雙特異性抗體，進一步提升了ADCs的靶向性。
2. 連接子的突破：
連接子的設計是ADCs技術的一個關鍵突破點。早期使用的不穩定連接子容易導致藥物提前釋放，造成嚴重副作用。後來發展出的可裂解連接子和非裂解連接子，大大提高了ADCs的穩定性和安全性。可裂解連接子能在特定條件下（如低pH環境或特定酶的作用下）斷裂，實現藥物的定點釋放。非裂解連接子則需要整個ADCs分子被細胞內化並降解後才能釋放藥物。
3. 載體藥物效力大幅提高：
早期ADCs使用的藥物載體（Payload）效力相對較弱。隨著研究的深入，科學家們開發出了一系列超高效細胞毒性藥物，如美登素（Maytansine）衍生物和奧利司他汀（Auristatin）衍生物。這些藥物的細胞毒性遠遠高出傳統化療藥物，從而大大提升了ADCs的治療效果。
四、首個ADCs藥物獲准上市
經過數十年的努力，2000年，第一個ADCs藥物Mylotarg（吉妥珠單抗奧唑米星）獲得美國FDA加速批准，用於治療復發性急性髓系白血病（AML）。這是一個重要的里程碑，標誌著ADCs技術終於從實驗室走向臨床。
然而，Mylotarg的發展並非一帆風順。由於在後續臨床試驗中未能證實其生存獲益，同時出現了嚴重的肝毒性，Mylotarg在2010年自願撤市。這次挫折再次凸顯了ADCs開發的複雜性和挑戰性。
五、第二代ADCs：技術突破與臨床成功
Mylotarg的撤市並未阻止ADCs技術的發展。相反，它推動了科學家們對ADCs各個組成部分進行更深入的研究和優化。這些努力最終促成了第二代ADCs的誕生。
2011年，Adcetris（布雷妥珠單抗維多汀）獲得FDA批准，用於治療霍奇金淋巴瘤和系統性間變性大細胞淋巴瘤。Adcetris採用了新型的連接子技術和超高效細胞毒性藥物（MMAE），顯著提高了療效，並降低了毒性。
2013年，Kadcyla（曲妥珠單抗恩美曲星）獲批用於治療HER2陽性轉移性乳腺癌。Kadcyla的成功進一步證實了ADCs技術的潛力，也為乳腺癌患者帶來了新的希望。
這兩款藥物的成功不僅證明了ADCs概念的可行性，還推動了整個領域的快速發展。越來越多的製藥公司開始投入ADCs研發，臨床試驗數量迅速增加。
六、ADCs的多樣化發展
隨著技術的不斷進步，ADCs的應用範圍不斷擴大，設計也越來越多樣化：
1. 新型連接子：開發出pH敏感連接子、酶敏感連接子等，進一步提高了ADCs的靶向性和安全性。
2. 新型藥物載體：除了傳統的細胞毒性藥物，科學家們還在探索將小分子激酶抑制劑、免疫調節劑等作為藥物載體。
3. 位點特異性偶聯：通過基因工程或化學方法，實現藥物在抗體特定位置的精確偶聯，提高ADCs的均一性和穩定性。
4. 雙特異性ADCs：將兩種不同的抗體或靶點結合在一起，進一步提高靶向性和療效。
5. Probody-ADCs：利用Probody技術，使ADCs在正常組織中保持非活性狀態，只有在腫瘤微環境中才被激活，進一步提高安全性。
七、ADCs的臨床應用擴展
近年來，ADCs在臨床應用方面取得了顯著進展。截至2023年，已有超過10款ADCs藥物獲得FDA批准，應用範圍涵蓋血液腫瘤和實體瘤：
1. 血液腫瘤：如Adcetris（用於霍奇金淋巴瘤）、Besponsa（用於急性淋巴細胞白血病）、Polivy（用於瀰漫性大B細胞淋巴瘤）等。
2. 乳腺癌：如Kadcyla、Enhertu、Trodelvy等。
3. 尿路上皮癌：如Padcev、Trodelvy。
4. 宮頸癌：如Tivdak。
5. 肺癌：Enhertu。
6. 卵巢癌：Elahere。
7. 胃癌：Enhertu。
這些藥物的獲批不僅為患者帶來了新的治療選擇，也證明了ADCs技術在不同類型腫瘤中的廣泛應用潛力。
八、ADCs藥物清單：已獲批准上市的藥物
隨著ADCs技術的快速發展，越來越多的ADCs藥物進入臨床應用階段。以下是截至2023年已獲批准的ADCs藥物清單：
1.Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin) – 2000年首次批准，2010年撤市，2017年再次獲批。適應症：急性髓性白血病（AML）。
2. Adcetris (brentuximab vedotin) – 2011年獲批。適應症：霍奇金淋巴瘤、系統性間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）。
3. Kadcyla (trastuzumab emtansine) – 2013年獲批。適應症：HER2陽性、轉移性乳腺癌。
4. Besponsa (inotuzumab ozogamicin) – 2017年獲批。適應症：急性淋巴細胞白血病。
5. Lumoxiti（moxetumomab pasudotox）- 2018年獲批。適應症：毛細胞白血病（HCL）。
6. Polivy (polatuzumab vedotin) – 2019年獲批。適應症：復發或瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。
7. Padcev (enfortumab vedotin) – 2019年獲批。適應症：局部晚期或轉移性尿路上皮癌（包括膀胱癌，這是最常見的尿路上皮癌）。
8. Enhertu (trastuzumab deruxtecan) – 2019年獲批。適應症：HER2陽性轉移性乳腺癌、HER2低表達乳腺癌、2021年獲批用於治療HER2陽性胃癌，2022年獲准用於非小細胞肺癌（NSCLC）。
9. Trodelvy (sacituzumab govitecan) – 2020年獲批。適應症：三陰性乳腺癌；2021年獲准用於治療尿路上皮癌。
10. Blenrep (belantamab mafodotin-blmf) – 2020年獲批。適應症：復發或難治性多發性骨髓瘤（2022年撤回）。
11. Zynlonta (loncastuximab tesirine-lpyl) – 2021年獲批。適應症：復發或難治性大B細胞淋巴瘤。
12. Tivdak (tisotumab vedotin) – 2021年獲批。適應症：復發性或轉移性宮頸癌。
13. Elahere (mirvetuximab soravtansine) – 2022年獲批。適應症：卵巢癌。
此外，還有兩種ADCs在其他國家獲准上市，但尚未獲得FDA批準：
1. Aidixi（disitamab vedotin）— 2021 年在中國獲批准（截至 2024 年尚未獲得 FDA 批准）。適應症：HER2 陽性癌症。
2.Akalux（Cetuximab saratolacan）- 2022 年在日本獲批准（截至 2024 年尚未獲得 FDA 批准）。適應症：表達 EGFR 的癌症。
九、正在審批中的ADCs藥物
以下是2024年FDA正在審查評估中的ADCs藥物：
1. Dato-DXd (datopotamab deruxtecan) – 適應症：三陰性乳腺癌、非小細胞肺癌。
2. HER3-DXd （patritumab Deruxtecan ) – 適應症：HER3陽性癌症，包括非小細胞肺癌（NSCLC）和其它實體瘤。
3. RC48（disitamab Vedotin) – 適應症：HER2陽性膀胱癌。
還有一些藥物正處於臨床試驗的後期，例如：
1. MEDI-4276 – 適應症：HER2陽性乳腺癌
2. SAR-428926 (tusamitamab ravtansine) – 適應症：非小細胞肺癌
3. STRO-001 – 適應症：多發性骨髓瘤、淋巴瘤
4. ARX788 -適應症：HER2陽性乳腺癌
5. PF-06647020 (cofetuzumab pelidotin) – 適應症：三陰性乳腺癌、卵巢癌
6. SGN-CD228A – 適應症：實體瘤
7. DFRF4539A (muleporfin) – 適應症：卵巢癌
這些正在開發中的ADCs藥物針對不同類型的癌症，展現了ADCs技術在腫瘤治療領域的廣闊前景。需要注意的是，隨著臨床試驗的進展，這個列表可能會有所變化，一些藥物可能會獲得批准，而有些可能因各種原因而終止開發。
十、ADCs面臨的挑戰與未來展望
儘管ADCs取得了巨大進展，但仍面臨一些挑戰：
1. 耐藥性：一些患者在初始反應後會產生耐藥性。科學家們正在研究耐藥機制並尋找克服方法。
2. 副作用：雖然ADCs的靶向性優於傳統化療，但仍可能出現一些副作用，如血小板減少、周圍神經病變等。
3. 生產成本：ADCs的生產工藝複雜，成本較高，可能影響藥物可及性。
4. 腫瘤異質性：單一靶點的ADCs可能無法應對腫瘤的異質性。
面對這些挑戰，科學家們正在多個方向努力：
1. 開發新的靶點和抗體，擴大ADCs的應用範圍。
2. 探索ADCs與其它療法（如免疫檢查點抑制劑）的聯合使用。
3. 開發新型遞送系統，如基於納米技術的ADCs。
4. 探索ADCs在非腫瘤疾病中的應用潛力。
結語
從保羅·埃利希的「魔法子彈」構想到今天多款ADCs藥物的成功上市，ADCs技術的發展經歷了漫長而曲折的道路。
今天的ADCs技術已經成為癌症精準治療的重要手段之一，為眾多患者帶來了新的希望。隨著科技的不斷進步和我們對腫瘤生物學認識的不斷深入，相信未來會有更多、更好的ADCs藥物問世，為攻克癌症這一人類面臨的巨大挑戰貢獻力量。
如果需要了解更多抗體藥物偶聯物(ADCs)方面的內容，請查看這裡：//www.tvsmo.com/b5/ncid1589399.htm
主要資料來源:
FDA Approved Antibody-Drug Conjugates Up To 2021.（//www.biochempeg.com/article/74.html）
FDA approved Antibody Drug Conjugates (ADCs)
(//www.susupport.com/knowledge/bioconjugates/fda-approved-antibody-drug-conjugates)
FDA Approves Enhertu for HER2-Positive Stomach Cancer
（//www.cancerhealth.com/article/fda-approves-enhertu-her2positive-stomach-cancer）
FDA approves fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for HER2-positive gastric adenocarcinomas
（//www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-positive-gastric-adenocarcinomas）
Enhertu Marks First Targeted Therapy for HER2-Mutant Lung Cancer（//www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2022/fda-lung-cancer-enhertu-her2）
FDA Grants Accelerated Approval to Enhertu for HER2 Mutant Non-small Cell Lung Cancer
（//www.pharmacytimes.com/view/fda-grants-accelerated-approval-to-enhertu-for-her2-mutant-non-small-cell-lung-cancer）
FDA grants accelerated approval to sacituzumab govitecan for advanced urothelial cancer（//www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-sacituzumab-govitecan-advanced-urothelial-cancer）
責任編輯：李佳
